Untersuchung zur Rolle der Phagozytose apoptotischer Zellen bei der ambulant erworbenen Pneumonie durch S. pneumoniae

Hintergrund:
Als Apoptose wird die physiologische Form des Zelltodes bezeichnet. Sie ist für die Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase in multizellulären Organismen von großer Bedeutung. Apoptotische Zellen werden aus dem Zellverband durch Phagozytose entfernt. Die Phagozytose erfolgt meist in frühen Stadien der Apoptose. Dadurch wird verhindert, dass nach Zellmembranlyse intrazelluläre Bestandteile wie freie Radikale und Proteasen freigesetzt werden, die im umliegenden Gewebe Entzündungsreaktionen hervorrufen (1). Im Rahmen der Phagozytose apoptotischer Zellen kommt es zur Expression und Freisetzung antiinflammatorischer Zytokine wie z.B. TGF-β1 und Prostaglandin E2 (1). Im Gegenzug werden proinflammatorische Zytokine wie z.B. TNFα, IL-1β, IL6 herunterreguliert (1). Insgesamt kommt es so zur Ausbildung eines antiinflammatorischen Zytokin-Profils. Werden statt apoptotischer Zellen nekrotische Zellen phagozytiert, kommt es zur Freisetzung proinflammatorischer Mediatoren, so dass ein proinflammatorisches Milieu entsteht (1). Eigene Untersuchungen konnten belegen, dass es bei der Phagozytose apoptotischer Zellen nicht nur zur Freisetzung von antiinflammatorischen Mediatoren kommt, sondern auch Wachstumsfaktoren wie VEGF heraufreguliert und freigesetzt werden (2, 3). Sowohl am Tiermodell als auch beim Menschen konnte nachgewiesen werden, dass die Infektion mit S. pneumoniae, dem häufigsten Erreger bei der ambulant erworbenen Pneumonie, zu einem vermehrten Auftreten abgestorbener Zellen in der Lunge führt. In Vitro-Versuche konnten zeigen, dass S. pneumoniae bei Granulozyten sowohl Apoptose als auch Nekrose erzeugen kann.  Es wird angenommen, dass In Vivo bei der Pneumokokken-Pneumonie der apoptotische Zelltod überwiegt. Gegenwärtig ist nicht geklärt, welche Rolle die Phagozytose abgestorbener Zellen bei der Pneumokokken-Pneumonie spielt. Insbesondere ist unklar, welches Zytokinprofil Phagozyten, die gleichzeitig Kontakt zu S. pneumoniae und apoptotischen Zellen haben, exprimieren. Studien von Bergeron et al. konnten am Pneumokokken-Modell der Maus zeigen, dass es trotz bakterieller Besiedelung nach 48h zu einer Herunterregulierung von TNF-α, Il-1β und IL6 kommt (4). Weiterhin kommt es zu diesem Zeitpunkt zur vermehrten Ausbildung eines interstitiellen Ödemes und zu ersten Reperaturprozessen (Proliferation von Typ-II-Zellen). Inwieweit in dieser Entzündungsphase antiinflammatorische Mediatoren heraufreguliert werden, ist nicht bekannt. Da zu diesem Zeitpunkt vermehrt abgestorbene Zellen (meist Neutrophile) in der Pneumonie-Lunge vorhanden sind, vermuten wir, dass die Phagozytose apoptotischer Zellen durch Alveolarmakrophagen zu einer Änderung des Zytokinprofils in der Lunge führt. Wir vermuten, dass eine Änderung des Zytokinprofils durch Phagozytose apoptotischer Zellen den Krankheitsverlauf unmittelbar beeinflusst. Im Rahmen dieses Forschungsprojektes möchten wir daher die Rolle der Phagoyztose apoptotischer Zellen bei der Ambulant Erworbenen Pneumonie durch S. pneumoniae untersuchen.

Arbeitshypothesen:
Folgende Fragen sollen im Laufe des Projektes beantwortet werden: 

1. Wie verändert die Phagozytose apoptotischer Zellen das Zytokinprofil von Alveolarmakrophagen, die vorher Kontakt zu S. pneumoniae hatten? 
2. Führt die Phagozytose apoptotischer Zellen bei der Pneumokokken-Pneumonie zu einer Aufregulierung antiinflammatorischer Zytokine und Wachstumsfaktoren im Lungengewebe? 
3. Lässt sich am Mausmodell durch die pulmonale Applikation von apoptotischen/nekrotischen Zellen das Zytokinprofil und der Verlauf der Pneumokokken-Pneumonie verändern?

Projektleitung:

Dr. med. Heiko Golpon
Medizinische Hochschule Hannover
Abteilung Pneumologie
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover


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